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近日，澳门赌场上海药物研究所黄蔚课题组受酶催化独特的断键模式启发，发展了光催化甲硫氨酸选择性脱硫策略。这一策略可精准地对多肽进行编辑，拓展了多肽修饰的化学空间，并促进了硫鎓化学在自由基反应中的应用。

S-腺苷甲硫氨酸（SAM）是辅酶因子，参与SAM依赖型甲基转移酶和SAM自由基酶等催化的各类反应，介导生命体中各式各样的化学转化过程。一般而言，SAM自由基酶通过引发SAM分子中S?C(5′) 键的均裂，产生高度活泼的5′-脱氧腺苷自由基和甲硫氨酸，进而驱动后续的化学转化过程。2010年，美国康奈尔大学Lin课题组发现了非典型的SAM自由基酶——白喉酰胺生物合成酶Dph2。Dph2酶可引发SAM分子中S?C(γ) 键的均裂，形成3-氨基-3羧基丙基自由基（ACP?），进而修饰蛋白质翻译延伸因子EF2的组氨酸残基。

黄蔚课题组长期从事多肽/蛋白药物相关研究，致力于发展新颖、实用的修饰新方法，助力多肽蛋白质药物开发。前期研究表明，在万古霉素中引入硫鎓片段，能够提高对万古霉素耐药菌株的抑菌效果并改善其成药性。受上述Dph2酶的断键模式启发，课题组开发了独特的甲硫氨酸选择性的脱硫编辑策略，区别于已报道的甲硫氨酸修饰策略。这一策略先选择性地将甲硫氨酸转化为硫鎓，随后通过光催化模式触发基于硫鎓的分子内自由基取代反应，释放出ACP类自由基，进而被受体所捕获得到稳定的修饰产物。该策略具有反应条件温和、反应效率高、氨基酸兼容性好等优点。

研究发现，在光催化剂、NHC-BH3还原剂存在的条件下，通过蓝光灯照射，多肽硫鎓可形成目标自由基，随后与活化烯烃反应形成目标产物。对照实验显示，光催化剂、还原剂和光照对反应的发生均至关重要，缺一不可。研究将不同类型的自由基受体以及功能片段组装到多肽上，显示出该策略在快速构建多样性多肽偶联物方面的潜力。进一步，研究考察含有不同氨基酸类型和长度的多肽，揭示了该策略在氨基酸类型方面良好的兼容性，包括通常在自由基反应中较为敏感的色氨酸、酪氨酸、组氨酸等。同时，该脱硫策略对含有多个甲硫氨酸的多肽也可实现选择性脱硫编辑，表现出在复杂底物的结构修饰中的潜力。

科研人员将该策略应用到多肽的环化中，实现了包含N端-侧链相连、侧链-侧链相连等不同连接类型的环肽产物以及单环肽和双环肽等多种环肽产物的构建。由于通过脱硫策略形成的产物分子结构是通过碳碳键连接，在产物的代谢稳定性方面具有优势。

5月5日，相关研究成果发表在《美国化学会志》（JACS）上。研究工作得到国家重点研发计划和国家自然科学基金的支持。

甲硫氨酸选择性脱硫策略过程